City54 znajduje się w historycznym centrum Berlina-Mitte, w przedłużeniu słynnej arterii handlowej Friedrichstraße. W pobliżu hotelu czekają liczne instytucje kulturalne, kawiarnie, restauracje i możliwości zakupów. Sławna dzielnica kulturalna Hackescher Markt jest zaledwie kilka minut spacerem. Stacja U-Bahn Schwartzkopffstraße i linie tramwajowe M6 i M8 znajdują się bezpośrednio przed wejściem, zapewniając doskonałą połączenia transportowe. Dworzec główny i lotnisko Tegel są osiągalne w kilka minut.